Alkilowanie fenyloacetylenu w warunkach PTC – katalizatory i mechanizmy

Reakcje alkilowania fenyloacetylenu w warunkach PTC

Opisano reakcję alkilowania fenyloacetylenu w obecności stałego KOH oraz eteru 18-korona-6 (18-k-6) w benzenie. Czynnikami alkilującymi były jodometan, jodoetan i 1-jodooktan, a reakcję prowadzono w temp. 80°C przez 1 godz. Otrzymano produkty z wydajnościami 63-74%.⁴⁴

Przeprowadzono alkilowanie fenyloacetylenu w warunkach PTC halogenkami allilowymi w obecności K₂CO₃, CuI i chlorku tetra-n-butyloamoniowego (TBAC) jako katalizatorów w DMF, w atmosferze gazu obojętnego. Reakcje intensywnie mieszano w temp. 40°C przez 2-4 godz. Wydajności produktów wynosiły 75-90%.⁴⁵

Opisano alkilowanie fenyloacetylenu bromkiem allilu i 3,3-dimetyloallilu wobec 30-50% aq. roztworu NaOH, CuCl oraz TEBA w CH₂Cl₂. Reakcję prowadzono w atmosferze azotu w temp. 20°C przez 21-23 godz. otrzymując produkty z wydajnościami 89-90%.⁴⁶

Ponadto autorzy przedstawili możliwy mechanizm powyższych reakcji.

Przeprowadzono reakcję alkilowania fenyloacetylenu 1-bromopropanem w obecności stałego KOH oraz katalizatora przeniesienia międzyfazowego w toluenie. Badano wpływ ilości KOH i rodzaju katalizatora na wydajność procesu. Otrzymano 1-fenylopent-1-yn z wydajnościami 33-87%⁴⁷ (Tabela 6).

Tabela 6^a

a) warunki reakcji: fenyloacetylen (10 mmol), 1-bromopropan (20 mmol), toluen (5 ml)

b) PEG 1000 – glikolpolietylenowy o masie cząsteczkowej 1000 g/mol

c) dodano równomolowo

d) dodano 1 ml

W 2001 roku opisano
alkilowanie fenyloacetylenu 1-bromopentanem w obecności n-butylolitu i jodku tetrabutyloamonowego (TBAI) w THF. Reakcję mieszano w temp. wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymano 1-fenylohept-1-yn z wydajnością 90%.⁴²

Kataliza przeniesienia międzyfazowego w reakcjach fenyloacetylenu stanowi odrębny problem od dobrze znanych alkilowań z udziałem uprzednio otrzymanych związków metaloorganicznych. W metodach dwufazowych istotą postępowania jest wytworzenie odpowiednio reaktywnej formy alkinu w obecności zasady oraz doprowadzenie jej do kontaktu z elektrofilem bez konieczności utrzymywania wszystkich składników w jednej fazie. Nie jest to jednak procedura dająca się zastosować automatycznie do każdego alkinu terminalnego. O możliwościach jej wykorzystania decydują własności kwasowo-zasadowe substratu, budowa halogenku organicznego i zgodność warunków z funkcją katalizatora.

Szczególna rola fenyloacetylenu wynika z połączenia fragmentu aromatycznego z potrójnym wiązaniem węgiel-węgiel. Obecność wodoru przy końcowym atomie węgla wiązania potrójnego pozwala rozważać tworzenie anionu acetylidowego, który może działać jako nukleofil. W praktyce jednak potrzebne jest takie środowisko, aby proces powstawania anionu mógł konkurować z jego przemianami ubocznymi, a następnie doprowadzić do utworzenia nowego wiązania węgiel-węgiel. Zestawienie różnych katalizatorów międzyfazowych jest zatem próbą rozwiązania problemu aktywacji i transferu anionu, a nie jedynie sposobem przyspieszenia końcowego etapu alkilowania.

W literaturowych układach z udziałem stałego KOH i eteru koronowego można wyróżnić dwa powiązane zagadnienia. Pierwsze dotyczy dostępności zasady i oddziaływania kationu potasowego z eterem koronowym. Drugie odnosi się do środowiska, w którym powstający nukleofil spotyka się z czynnikiem alkilującym. Etery koronowe kompleksujące kationy metali alkalicznych zmieniają właściwości par jonowych, lecz ich skuteczność zależy od budowy całego układu. Z tego powodu porównując wyniki syntez nie należy pomijać informacji o użytym rozpuszczalniku i o tym, czy faza nieorganiczna występowała jako ciało stałe czy roztwór.

Inną grupę stanowią procesy wykorzystujące sole miedzi, czasem w obecności dodatkowego katalizatora amoniowego. Ich interpretacja wymaga większej ostrożności, ponieważ do opisu przebiegu reakcji nie wystarcza wyłącznie klasyczny schemat przenoszenia karboanionu. Metal może uczestniczyć w aktywowaniu jednego z reagentów, a obecność kolejnego katalizatora zmieniać dostępność substancji reagujących. Jeżeli w jednym doświadczeniu występują jednocześnie zasada, sól miedzi i związek oniowy, nie można na podstawie samej wydajności przypisać całego efektu wyłącznie jednemu składnikowi mieszaniny.

Istotny jest również dobór czynnika alkilującego. Halogenki alkilowe o odmiennej budowie nie muszą zachowywać się jednakowo, nawet jeśli podlegają formalnie tej samej przemianie. Szczególną klasę stanowią pochodne allilowe, w których obecność wiązania podwójnego wpływa na własności reagującej cząsteczki. Różnice między alkilowaniem prostym halogenkiem pierwszorzędowym a reakcją z halogenkiem allilowym należy traktować jako zmianę charakteru substratu. Wyniki tych przemian pozwalają opisywać zakres stosowalności metody, ale bez dodatkowych prób nie przesądzają o jej przydatności dla wszystkich halogenków organicznych.

W syntezie związków zawierających wiązanie potrójne szczególnego znaczenia nabiera selektywność. W przypadku oczekiwanego alkilowania zależy na wytworzeniu nowego wiązania przy zachowaniu pożądanego fragmentu cząsteczki. Jeżeli równolegle zachodzą procesy sprzęgania, izomeryzacji lub przemiany samego halogenku, spadek wydajności produktu głównego może nie odzwierciedlać małej reaktywności alkinu. Interpretacja wymaga wówczas poznania składu całej mieszaniny, a nie tylko ustalenia, czy produkt oczekiwany został wykryty.

Porównywanie wydajności z różnych opracowań naukowych wymaga ponadto zachowania jednorodnych kryteriów. Należy ustalić, czy autorzy podawali wydajność wyizolowanego produktu, wynik analizy chromatograficznej czy stopień konwersji substratu. Dane te nie są tożsame. Przemiana, która daje wysoki udział oczekiwanego związku w chromatogramie, może okazać się mało wydajna podczas jego oczyszczania. Odwrotnie, zadowalająca wydajność preparatywna nie mówi sama w sobie, czy zastosowany układ był najłatwiejszy do prowadzenia albo najmniej uciążliwy pod względem rozdziału faz.

Osobny aspekt stanowi możliwość reprodukcji reakcji. Opis katalizatora bez danych o jego ilości, stężeniu zasady, obecności wody i sposobie mieszania może nie wystarczyć do uzyskania podobnego rezultatu. Dotyczy to zwłaszcza reakcji zależnych od kontaktu faz, w których większa lub mniejsza powierzchnia rozdziału wpływa na szybkość procesów. Z punktu widzenia oceny literatury warto więc rozdzielać informacje o samym produkcie od informacji o przebiegu doświadczenia. Obie kategorie danych są potrzebne do wybrania warunków dalszych prób.

Przedstawiony przegląd stanowi wprowadzenie do pytania, czy wodorotlenki innych metali alkalicznych mogą zmienić efektywność alkilowania terminalnego alkinu. Wpływ takiej modyfikacji nie powinien być przesądzany na podstawie pojedynczego parametru, na przykład formalnej mocy zasady. Konieczne jest uwzględnienie kompleksowania kationu, zachowania reagentów w fazach oraz konkurencji między możliwymi procesami. Literatura dostarcza więc punktów odniesienia i hipotez badawczych, natomiast ich potwierdzenie wymaga osobnych obserwacji dla konkretnego układu substratów.

Różnorodność przedstawionych syntez pozwala również dostrzec zależność między przebiegiem reakcji a sposobem otrzymywania alkinu do kolejnego etapu. Produkt alkilowania może stanowić substrat dalszych przemian, dlatego jego czystość i jednoznaczna charakterystyka są szczególnie istotne. Pozostałości halogenków, nieprzereagowany fenyloacetylen albo produkty konkurencyjnych przemian nie tylko obniżają bieżącą wydajność, ale mogą także utrudniać analizę następnych reakcji. Z perspektywy chemii preparatywnej opłacalne jest więc poszukiwanie warunków, które prowadzą do mieszaniny możliwej do rozdzielenia, a nie wyłącznie do największego sygnału oczekiwanego produktu.

Opisane warianty katalizy międzyfazowej ilustrują również potrzebę precyzyjnego definiowania tego terminu. Nie każdy układ, w którym zastosowano sól amoniową lub eter koronowy, ma identyczny mechanizm. Trzeba rozróżniać przeniesienie anionu organicznego do fazy zawierającej elektrofil od sytuacji, w której katalizator uczestniczy także w innych oddziaływaniach z reagentami. Samo występowanie dwóch faz jest cechą organizacji środowiska, natomiast skuteczność katalityczna zależy od tego, jaka przemiana zachodzi na ich granicy i w której fazie następuje tworzenie produktu.

Wnioskiem płynącym z przeglądu jest potrzeba oddzielnego badania trzech zagadnień: powstawania aktywnej formy fenyloacetylenu, jej reakcji z halogenkiem oraz trwałości powstającego produktu. Dopiero takie uporządkowanie umożliwia przypisywanie zmian wydajności konkretnym przyczynom. Otrzymane w literaturze wyniki stanowią wartościowy materiał porównawczy, ale nie zwalniają z obowiązku weryfikacji wybranych warunków dla własnych substratów.

Ważnym elementem planowania badań jest także zachowanie jasnej relacji między pytaniem a mierzonym wynikiem. Jeśli celem jest porównanie zasad, pozostałe parametry powinny być możliwie stałe. Jeśli przedmiotem badań jest przydatność różnych katalizatorów, należy kontrolować dobór elektrofilu oraz warunki analizy. Dzięki temu wnioski o roli katalizy międzyfazowej mogą wynikać z obserwacji, a nie z nakładania się kilku niewyodrębnionych efektów.

Przypisy

1. Buck M., Chong J. M., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5825. ↩
2. Lissel M., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 1843. ↩
3. Jeffery T., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2225. ↩
4. Grushin V. V., Alper H., J. Org. Chem., 1992, 57, 2188. ↩
5. Dehmlow E. V., , Gazz. Chim. Ital., 1996, 126, 53. ↩

Więcej gotowych prac z chemii znajdziecie w serwisie gotowe prace z chemii. Wiele różnorodnych tematów - doskonała jako inspiracja do napisania własnej pracy magisterskiej, licencjackiej czy inżynierskiej.