Cykloalkilowanie fenyloacetonitrylu dihaloalkanami – przegląd syntez

Reakcje cykloalkilowania fenyloacetonitrylu

Ze względu na zastosowanie w syntezie substancji czynnych leków kwasów karboksylowych zawierających pierścienie karbo- i heterocykliczne, w literaturze opisano liczne przykłady reakcji alkilowania fenyloacetonitrylu 1,ω-dihaloalkanami, których produktami były związki cykliczne gem-podstawione grupami cyjanową i fenylową.^{2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9} W większości tych prac powielano przepis z 1932 roku, według którego reakcję prowadzono w obecności NaNH₂.

W przypadku otrzymywania 1-cyjano-1-fenylocyklobutanu stosowano inną zasadę i rozpuszczalnik^{8, 9}, a mianowicie NaH w dimetylosulfotlenku (DMSO).¹¹ Reakcje te prowadzono także w warunkach PTC^{12, 13, 14, 15, 16} i badania te trwają do dnia dzisiejszego.

Reakcje cykloalkilowania fenyloacetonitrylu 1,2-dichloro- i 1,2-dibromoetanem

Jednymi z pierwszych, którzy opisali otrzymywanie 1-cyjano-1-fenylocyklopropanu z fenyloacetonitrylu (FAN) i 1-bromo-2-chloroetanu (BCE) oraz 1,2-dibromoetanu byli Knowles i Cloke.¹⁰ Proces prowadzony był w obecności NaNH₂, w aparaturze odizolowanej od wilgoci z powietrza. Do kolby, w której uprzednio umieszczono sproszkowany NaNH₂ i bezwodny Et₂O , podczas mieszania wkraplano fenyloacetonitryl. Obserwowano wydzielanie ciepła. Po wkropleniu C-H kwasu mieszanina była ogrzewana przez 4 godz. (w tym czasie powstawała sól sodowa C-H kwasu). Mieszaninę reakcyjną po schłodzeniu przeniesiono do wkraplacza i wkroplono do roztworu 1,2-dihaloetanu w Et₂O w temp. -15°C.

Po wkropleniu mieszanie kontynuowano 7 godz. Produkt wyizolowano z wydajnością 40-44%.

Knowles i Cloke podali również
przebieg tej reakcji:

Reakcję tę zmodyfikował Newman i Kaugars.¹⁷ Do zawiesiny NaNH₂ w Et₂O dodano fenyloacetonitryl rozpuszczony w tym rozpuszczalniku. Mieszaninę ogrzewano przez 5 godz., a następnie schłodzono do -40°C, dodano 1,2-dibromoetan i pozwolono by temp. wzrosła do -20°C. W tej temperaturze prowadzono reakcje schładzając w razie konieczności naczynie reakcyjne, gdy zauważono zbyt szybkie wydzielanie się amoniaku. Następnie ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 1 godz. Wydajność procesu wynosiła 71%.

Mąkosza i Serafinowa¹² przeprowadzili reakcję 1,2-dibromo- i 1,2-dichloroetanu z fenyloacetonitrylem w celu otrzymania 1-cyjano-1-fenylocyklopropanu. Synteza prowadzona była w obecności 50% aq. roztworu NaOH, chlorku benzylotrietyloamonowego (TEBA) w benzenie. Substraty organiczne użyte zostały w ilości równomolowej. Niestety w obu przypadkach nie wykryto produktu cykloalkilowania, a jedynie produkty eliminacji chlorowodoru bądź bromowodoru, odpowiednie halogenki winylu.

Eliminacja halogenowodoru z cząsteczki dwuhalogenku następowała w wyniku reakcji z anionem nitrylu. Fenyloacetonitryl odgrywa tu rolę drugiego katalizatora. Reakcję tę można rozpatrywać jako przykład sprzężonej katalizy.

Stosując 2-krotny molowy nadmiar fenyloacetonitrylu względem 1,2-dibromoetanu oraz roztwór KNH₂ w ciekłym amoniaku otrzymano produkt alkilowania oraz nie przereagowany fenyloacetonitryl. Wydajność związku obliczona względem 1,2-dibromoetanu wynosiła 91%.¹⁸

W kolejnej pracy opisano syntezę w dwóch etapach. W celu otrzymania soli dilitowej fenyloacetonitrylu zastosowano n-butylolit. Pierwszy etap prowadzono w temperaturze pokojowej. Do roztworu n-butylolitu w heksanie dodano w ciągu 5 min. fenyloacetonitryl. Mieszanina rozgrzewała się spontanicznie i w ciągu 1 godz. powstała sól dilitowa. Następnie dodano 1,2-dichloroetan w temperaturze 25°C w ciągu 40 min. i reakcję prowadzono przez 16 godz. uzyskując produkt z wydajnością 65%.¹⁹

W roku 1980 opublikowano pracę, w której opisano syntezę 1-cyjano-1-fenylocyklopropanu w zmodyfikowanych warunkach katalizy międzyfazowej. Zastosowano 30% aq. roztwór NaOH, TEBA w ilości równomolowej w stosunku do nitrylu oraz 2-krotny molowy nadmiar 1,2-dibromoetanu (reakcje prowadzono bez rozpuszczalnika). Do mieszanego roztworu zasady wkraplano fenyloacetonitryl oraz 1,2-dibromoetan. Reakcję prowadzono w temp. 75-80°C przez 1 godz. i otrzymano produkt z wydajnością 87%.¹³

W celu otrzymania pochodnej cyklopropanu opisano wykorzystanie nowego układu zasada-rozpuszczalnik: stałego K₂CO₃ oraz DMSO. Fenyloacetonitryl, 1,2-dibromoetan i K₂CO₃ użyto w stosunku molowym: 1:2:4. Uzyskano pochodną cyklopropanu z wydajnością 33%.²⁰

Przeprowadzono elektrolityczną reakcję alkilowania fenyloacetonitrylu. Katodę stanowiła folia platynowa, a anodę pręt grafitowy. Elektrolit jonowy zawierał jako katalizator roztwór bromku tetrabutyloamonowego (TBAB) w 1,2-dichloroetanie, anolit cykloheksen, który spełniał rolę akceptora wydzielającego się chloru, a katolit fenyloacetonitryl. Natężenie prądu wynosiło I=80 mA, a ładunek Q=2 F/mol. Produktu otrzymany został z wydajnością 16%.²¹

W oparciu o wcześniejszą literaturę¹³ Fedoryński i Jończyk¹⁴ przeprowadzili syntezę 1-cjano-1-fenylocyklopropanu w warunkach PTC. Do mieszanego roztworu zawierającego fenyloacetonitryl, 1-bromo-2-chloroetan oraz TEBA (użyty w ilości katalitycznej) dodawano 50% aq. roztwór NaOH. Stosunek molowy FAN: BCE: NaOH wynosił 1: 1.5: 6. Podczas wkraplania zasady temperatura mieszaniny samorzutnie wzrosła do 50°C. Po dodaniu całej ilości NaOH proces prowadzono dalej w temp. 50°C przez 5 godz.. Otrzymano produkt cykloalkilowania z wydajnością 62%.

Reakcje cykloalkilowania fenyloacetonitrylu 1,3-dichloro- i 1,3-dibromopropanem

Innowacyjną metodę otrzymywania 1-cyjano-1-fenylocyklopropanu, choć z mało zadawalającymi wynikami opisali Mąkosza i Serafinowa.¹²  Synteza prowadzona była w obecności 50% aq. roztworu NaOH, katalizatora przeniesienia międzyfazowego TEBA w benzenie. Substraty organiczne użyte zostały w ilości równomolowej. Wydajność produktu wynosiła odpowiednio 8% i 26%. W przypadku reakcji z 1,3-dibromopropanem poza pochodną cyklobutanu powstawał produkt monoalkilowania 4-chloro-1-cyjano-1-fenylobutan.

Pochodną cyklobutanu  otrzymano również poprzez gem-dilitofenyloacetonitryl. W wyniku reakcji 1,3-dichloropropanu z tą solą prowadzonej w temp. pokojowej przez 22 godz. otrzymano związek z wydajnością 41%.¹⁹

Zastosowanie układu NaH-DMSO do alkilowania nitryli zaproponował Bloomfield.²² W tym układzie Butler i Pollatz¹¹ przeprowadzili reakcję fenyloacetonitrylu z 1,3-dibromopropanem. Roztwór fenyloacetonitrylu i 1,3-dibromopropanu w bezwodnym Et₂O wkraplano w temp. 25-35°C do zawiesiny NaH w oleju mineralnym oraz DMSO (w razie konieczności naczynie reakcyjne chłodzono wodą z lodem). Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Pochodną cyklobutanu otrzymano z wydajnością 58%.

Próbowano otrzymać 1-cyjano-1-fenylocyklobutan w elektrolitycznym procesie według wcześniejszej pracy.²¹ Tak jak poprzednio zastosowano jako katodę folię platynową oraz pręt grafitowy – jako anodę. Roztwór elektrolitu zawierał TBAB, 1,3-dibromopropan fenyloacetonitryl oraz acetonitryl jako rozpuszczalnik. Natężenie prądu wynosiło I=80 mA, a ładunek Q=2,2 F/mol. Niestety wydajność tego procesu wynosiła jedynie 5%.²³

W zmodyfikowanym układzie dwufazowym zawierającym 60% aq. roztwór KOH (zamiast 50% aq. roztworu), katalizator TBAB zamiast TEBA i benzen uzyskano produkt cyklizacji z wydajnością 51%.¹⁵ W reakcji tej powstaje także produkt diallilowania. Związek ten powstaje przez alkilowanie fenyloacetonitrylu bromkiem allilu utworzonym przez eliminację bromowodoru z 1,3-dibrompropanu.

W nieco zmodyfikowanych warunkach katalizy międzyfazowej, w obecności 75% aq. roztworu KOH otrzymano produkt z wydajnością 61%. W reakcji tej powstaje także w niewielkiej ilości produkt monoallilowania fenyloacetonitrylu.¹⁶

Porównanie przedstawionych syntez pokazuje, że wybór dihaloalkanu jest związany zarówno z budową zamierzonego pierścienia, jak i z konkurencją między cyklizacją a innymi reakcjami. Dihaloetany prowadzą do rozważania tworzenia układu trójczłonowego, natomiast dihalopropany umożliwiają otrzymanie pochodnej cyklobutanu. Różnica jednego atomu węgla w łańcuchu substratu zmienia geometrię zamknięcia pierścienia i może wpływać na udział produktów otwartołańcuchowych. Nie sposób więc przenosić bez dodatkowego sprawdzenia optymalnych warunków z jednego procesu na drugi.

Zestawione wyniki literaturowe unaoczniają także, że nazwa zastosowanej zasady nie jest wystarczającym opisem warunków syntezy. Istotne są jej postać, rozpuszczalnik, proporcje substratów, temperatura oraz sposób dodawania składników. W części metod reakcja przebiega w środowisku bezwodnym, podczas gdy w innych kluczowe znaczenie ma kontakt fazy organicznej ze stężonym roztworem wodnym. Szczególnie wyraźnie widać to tam, gdzie zmiana układu reakcyjnego pozwala uzyskać produkt wcześniej niewykrywany.

W analizie porównawczej należy rozdzielać wydajność izolowanego cykloalkanu od samego zużycia fenyloacetonitrylu. Zanik substratu może oznaczać postęp pożądanej cyklizacji, ale również jego uczestnictwo w procesach ubocznych. Takie rozróżnienie jest ważne przy interpretacji doświadczeń, w których powstają halogenki winylu lub produkty monoalkilowania. Dopiero zestawienie ilościowe i jakościowe wszystkich rozpoznanych składników mieszaniny pozwala wyciągać wnioski o przewadze określonej ścieżki reakcji.

Warto wreszcie rozróżnić wyniki historycznych metod syntezy od argumentów przemawiających za zastosowaniem katalizy międzyfazowej. Starsze procedury potwierdzają możliwość otrzymania określonej struktury, ale nie muszą wskazywać rozwiązania najdogodniejszego z punktu widzenia organizacji procesu. Rozwój metod dwufazowych był więc nie tylko poszukiwaniem wyższych wydajności, ale też próbą zastosowania innego sposobu aktywowania substratów i prowadzenia ich reakcji.

Każdy z opisanych wariantów należy przy tym oceniać w kontekście produktu, do którego prowadzi, oraz związków ubocznych, które mogą się jednocześnie tworzyć.

Przypisy

1. Cope A. C, Holmes L. H., House O. H., Org. React., 1957, 9, 107. ↩
2. Dahlbom R., Mollberg R., Acta. Chem. Scand., 1962, 16, 655. ↩
3. Moraud P., Bagli J. F., Kraml M., Dubuc J., J. Med. Chem., 1964, 7, 504. ↩
4. Dupin C., Fraisse Jullien T., Bull. Soc. Chim. France, 1964, 1993. ↩
5. Horner L., Gusten H., Ann., 1962, 99, 652. ↩
6. Bonnekessel, Ruchardt, Chem. Ber., 1973, 106, 2890. ↩
7. House O. H., Phillips V. W., Sayer S. B. T., Yau C., J. Org. Chem., 1978, 43, 700. ↩ ↩
8. Hill E. A., Li B., Organometall. Chem., 1993, 448, 9. ↩ ↩
9. Knowles C. E., Cloke B. J., J. Am. Chem. Soc., 1932, 54, 2028. ↩
10. Butler E. D., Pollatz C. J., J. Org. Chem., 1971, 36, 9, 1308. ↩ ↩
11. Mąkosza M., Serafinowa B., Rocz. Chem., 1966, 40, 1647. ↩ ↩ ↩
12. Sychkora L. D., Schabaror S., J. Org. Chem. USSR, 1980, 16, 1775, Zh. Org. Khim., 1980, 16, 2086. ↩ ↩ ↩
13. Fedoryński M., Jończyk A., Org. Prep. Proced., Int., 1995, 27, 355. ↩ ↩
14. Stefańska K., Praca dyplomowa, Politechnika Warszawska, Wydział Chemiczny, 2000, 48. ↩ ↩
15. Barbasiewicz M., Praca Dyplomowa, Politechnika Warszawska, Wydział Chemiczny, 2001, 32. ↩ ↩
16. Newman S. M., Kaugars G., J. Org. Chem., 1966, 31, 1379. ↩
17. Kofron G. W., Hauser R. C., J. Org. Chem., 1970, 35, 2085. ↩
18. Kaiser M. E., Solter E. L., Schwarz A. R., Beard D. R., Hauser R. C.. J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 4237. ↩ ↩
19. Zefirov H. S., Kuznetsova T. S., Kozhushkov S. I., Sarmina L. S., Rashchupkina E. A., J.Org. Chem. USSR, 1983, 19, 474, Zh. Org. Khim., 1983, 19, 541. ↩
20. Vasil’ev A. A., Tatarinova V. I., Petrosyan V. A., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 1990, 3, 710. ↩ ↩
21. J. J., J. Org. Chem., 1961, 26, 4112. ↩
22. Vasil’ev A. A., Tatarinova V. I., Petrosyan V. A., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 1991, 6, 1381. ↩

Więcej gotowych prac z chemii znajdziecie w serwisie gotowe prace z chemii. Wiele różnorodnych tematów - doskonała jako inspiracja do napisania własnej pracy magisterskiej, licencjackiej czy inżynierskiej.